2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升,，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預測,，到2045年全球T2DM患者將達到7億人,，中國糖尿病患者總數(shù)約為1.298億,，糖尿病前期患病率為35.2%,，位于世界首位,。盡管多項研究顯示肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的根源,，但肥胖誘發(fā)T2DM的具體分子機制尚不十分明確,。

microRNAs作為治療肥胖及其相關(guān)慢性疾病靶點具有非常大的潛力,。尋找肥胖狀態(tài)下，脂肪組織源性的關(guān)鍵差異表達microRNAs并闡明其導致機體糖脂代謝功能紊亂的可能分子機制,，將為肥胖誘發(fā)T2DM的預防和治療提供理論基礎(chǔ),。近年來,，我校醫(yī)學院張君教授團隊在國家自然科學基金（82160156, 82260162）、兵團重點領(lǐng)域科技攻關(guān)（2018AB018, 2023AB057）,，以及自治區(qū)“天山英才”（2023TSYCCX0116, 2023TSYCQNTJ0032）等項目的支持下,，聯(lián)合北京大學醫(yī)學部、天津醫(yī)科大學,、中國科學院北京基因組研究所等多家單位,，發(fā)表系列研究成果，闡述了脂肪組織源性microRNAs在肥胖誘發(fā)T2DM過程中的作用及分子機制,。

首先,，團隊以代謝性疾病高發(fā)人群受試個體（n=2981例）為研究對象，運用高通量測序和多組學分析方法,，篩選出一組與受試個體血糖水平顯著正相關(guān)的血清microRNAs（miR548ab,miR548ag,miR4431）,，并通過病例-對照研究證實上述microRNAs在肥胖及T2DM患者血清中顯著高表達。進一步通過體外細胞實驗,、體內(nèi)動物實驗發(fā)現(xiàn)：上述microRNAs主要來源于脂肪組織,，以外泌體形式釋放入血液循環(huán)，繼而通過調(diào)控靶組織器官關(guān)鍵基因的表達影響機體糖穩(wěn)態(tài)（Journal of Genetics and Genomics,2024.）

圖1 篩選差異表達關(guān)鍵microRNAs

為了明確肥胖后血清中上述microRNAs含量增加的原因,，團隊通過體內(nèi)外實驗證實：肥胖后脂肪分解增加,，導致血清棕櫚酸含量增加，可通過激活NF-κB/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路,，促使脂肪細胞外泌體釋放增加,，最終導致血清中microRNAs含量升高(Nutrition & Diabetes,2024.)。團隊進一步通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)：(1) 肥胖后血清miR548ab含量增加,，可通過靶向抑制肝臟和脂肪組織GLUP1和SLC25A21的表達,，使機體糖穩(wěn)態(tài)受損(Journal of Genetics and Genomics,2024.)；(2)  肥胖后血清miR548ag含量增加,，既可通過激活靶向抑制肝臟組織中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3B上調(diào)DPP4表達(International Journal of Molecular Sciences, 2023.),，也可通過激活TLR(7/8)/NF-κB信號通路上調(diào)DPP4表達(International Journal of Obesity,2024.)，二者共同作用導致機體糖穩(wěn)態(tài)受損,；此外,，還發(fā)現(xiàn)肥胖后血清miR548ag含量增加，可通過靶向抑制MOBIB的表達促進肥胖相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生(Cancer Science,2022.),；(3) 肥胖后血清miR4431含量增加,，可通過靶向抑制肝臟和脂肪組織TRIP10/PRKD1的表達，使機體糖穩(wěn)態(tài)受損(Journal of Diabetes Investation,2021.)

圖2 關(guān)鍵microRNAs影響機體糖穩(wěn)態(tài)的分子機制

在以上研究的基礎(chǔ)上,，團隊與生物技術(shù)公司合作開發(fā)出用于T2DM的早篩miRNAs試劑盒,，并于北京大學醫(yī)學部崔慶華教授團隊聯(lián)合更新了團隊開發(fā)的miRNAs調(diào)控數(shù)據(jù)庫(Nucleic Acids Research,2024.)。此外,，團隊開發(fā)出可用于空腹血糖正常個體的糖尿病風險預測客戶端應(yīng)用軟件(登記號：2024SR0004167),，目前正在兵團第四師總醫(yī)院推廣應(yīng)用,，并協(xié)助四師醫(yī)院成立高發(fā)腫瘤和代謝性疾病創(chuàng)新研究中心。

圖3 具有轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景的研究成果

團隊在完成科研項目的過程中,，注重人才培養(yǎng)質(zhì)量,，柔性引進兵團特聘專家1人（國家杰青），團隊成員2人入選“兵團英才”,、2人入選自治區(qū)“天山英才”,，共培養(yǎng)碩士研究生50余名，獲石河子大學優(yōu)秀碩士學位論文10余篇,，多名研究生獲國家獎學金,，10余名研究生考取北京大學、中國科學院大學,、首都醫(yī)科大學,、天津醫(yī)科大學等國內(nèi)知名高校博士研究生，研究生獲第九屆兵團互聯(lián)網(wǎng)+創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽銀獎,；指導本科生開展創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)活動,，受益學生近百名，本科生獲全國大學生基礎(chǔ)醫(yī)學創(chuàng)新大賽一等獎,。

針對新疆地區(qū)肥胖及2型糖尿病等代謝性疾病高發(fā)等特點,，團隊制定健康宣教手冊，聯(lián)合來自中國科學院,、北京大學醫(yī)學部,、天津醫(yī)科大學等國內(nèi)知名高校專家學者，將最新的健康理念帶給各族職工群眾,。自2017年起,，團隊成員足跡遍布南北疆各地，從百十公里外的瑪納斯縣清水河鄉(xiāng),，到遠在千里之外的喀什地區(qū)葉城縣,；從安靜祥和的南疆小鎮(zhèn)圖木舒克，到人跡罕至的祖國西北邊境團場第四師61團,，5年來團隊青年教師及研究生參加社會實踐百余人次,，共開展各類健康體檢和宣教10余次，受益各族群眾近萬人,。通過開展社會實踐活動,，主動提升青年教師和研究生服務(wù)基層、扎根兵團的意識,，培養(yǎng)畢業(yè)的研究生中,，有11人留在了新疆維吾爾自治區(qū)和兵團工作，成為建設(shè)兵團,、開發(fā)兵團的新生力量,。

圖4 團隊成員開展社會服務(wù)工作

（通訊員：張君 郜建銳 鞏芮君）